于德泉院士：磨剑40年攻克人工麝香难题
周一海
《医学入门》有言：“麝香，通关透窍，上达肌肉，内入骨髓……”作为一种珍稀的中药材，麝香具有开窍醒神、活血通络、消肿止痛的功效，用于治疗常见病、多发病和疑难病症已有2000多年的历史。
过去，人们主要采用猎麝的方式取香，导致中国雄麝仅存5万余头。因此，麝鹿被列为国家二级保护动物。
“433种中成药处方中，麝香为关键原料。它的主要来源被切断之后，麝香十分稀缺，我们就得想别的办法。”2015年度国家科技进步奖一等奖项目“人工麝香研制及其产业化”第一完成人，今年84岁的中国工程院院士、中国天然药物化学学科带头人之一的于德泉先生如是说。
忍辱负重 铭记历史责任
于德泉1932年10月22日生于山东省蓬莱县一个农民家庭。他幼年时代正值日军发动侵华战争。日军的铁蹄踏遍了每一个村落，属于敌占区的家乡更是没法幸免于难。每隔几天，日本鬼子就会来村里扫荡，见人就打、放火烧屋、强取豪夺、无恶不作。
当时于德泉的家乡设有秘密抗日据点，于父也是抗日成员，主要负责八路军金库系统的流通票管理工作。由于所有的工作都是秘密进行的，父亲白天基本都在山洞里工作，只有天完全黑下来才回到家中。无数个夜晚，为防鬼子突袭，年幼的于德泉就随爷爷睡在山里的窝棚，晚上时常会被冻醒。
1942年，日军进行了拉网式大扫荡，许多八路军都被捕，并遭到残酷拷打，有的甚至英勇就义。父亲也是他们要逮捕的人。于德泉和母亲整天提心吊胆，担心父亲的安危。自小目睹日本鬼子的滔天罪行，父亲也经常给他讲抗日救国的道理，幼时的于德泉在心底埋下了抗日救亡的种子。
1945年日本投降，于德泉随父亲所在的八路军部队进驻烟台。八路军与人民鱼水般的情谊、军队火热的生活以及父亲强烈的爱国热情无不深深地影响着他。
攻坚克难 急国家所急
1947年，年仅15岁的于德泉因成绩优异，被老师推荐到胶东军区卫生部所属新华制药厂工作。当时制药的仪器主要是压片机等简单的仪器，但可以供应八路军部分解热镇痛药、消化药等急需药品。后来，国民党大举进攻胶东解放区，药厂被迫停产疏散。随后，于德泉被送到华东军区刚刚创办的华东化工专科学校学习一年。
全国解放后，他回到新华制药厂工作。抗美援朝战争打响后，于德泉又积极报名参军，但是由于当时医药行业也急缺人才，制药厂希望他从事医药研发工作。自此，他毅然踏上一条探索科研漫长而曲折的人生征途。并曾先后荣立三等功两次，四等功两次。1952年，于德泉以优异的成绩考取了北京大学医学院药学系药物化学专业。四年的学习为他后来在天然药物化学研究领域奠定了扎实的理论基础。
1956年，于德泉毕业后分配到中央卫生研究院药物学系（现中国医学科学院药物研究所）工作，从此开始了他长达半个多世纪的天然药物化学研究生涯。五十多年来，他共完成了60余种中草药化学成分研究，系统地研究了三种藁本植物化学成分及其药理作用，发现四种具明显保肝和免疫抑制成分，完成全合成及构效关系研究。完成了秦艽、灵芝、连翘等常用中药化学成分基础研究，发现200余种新成分。于德泉带领的研究组由于在疟疾防治研究中做出重大贡献，曾被国家授予先进集体奖。
艰辛探索 人工替代天然
麝香，乃急救用药，广泛用于近300种中成药，是中国不可或缺的一味常用中药。然而，野麝资源日益匮乏，麝香价格大幅度上升。如何保护麝资源，如何保证中药产业可持续发展和保证急救用药，都是亟待考虑的问题。
20世纪50年代，卫生部药政局和中国药材公司为解决天然麝香的药源问题，先后组织开展了野麝家养以及其他产香动物驯化饲养等研究。但年产麝香仅几公斤，远不能满足用药的需求。
于德泉告诉笔者：“国家在麝鹿人工养殖上花了很多精力，但却不是很成功。因为抓到麝鹿以后，它的分泌物马上就喷掉了，我们得不到麝香。”
麝香药源紧缺，使得国内许多药材公司几乎停止生产。市场上伪劣掺假产品蔓延，严重影响了中成药质量。为解决麝香代用品的问题，1967年，国务院领导人提出要研制人工麝香，该项目被列为国家攻关课题。于德泉参与该项目总体设计和负责所有化学方面的工作，包括化学成分研究，配方设计，代用品寻找，质量控制，生产工艺研究等，其中最为关键的是天然活性成分代用晶的寻找，从大量样品中筛选出与天然麝香有效成分结构和功效类似的化合物。
1975年，卫生部、中国药材公司组建了由中国医学科学院药物研究所牵头、山东济南中药厂和上海市中药研究所参加的攻关小组。于德泉告诉笔者：“中药里面多半是植物药，动物药比较少，但动物药有特殊的功能和组织，在中药里面起着举足轻重的作用。”
由于动物药的使用不如植物药广泛，动物药的研究人员也相对稀少。“刚开始，大家都不愿意做。药物所找负责人，找到了我。”就这样，原本从事中草药化学成分结构鉴定与合成研究的于德泉，负责起了该项目的总体设计以及所有化学方面的工作。
“困难哪怕再多，我们从事这个专业，就有责任去干这个事情。只要抱着这个心态，遇到各种问题都可以找办法解决。当初我们根本没有考虑过利益，就是一心一意把这个项目做好，满足国家需求。”于德泉说。
项目伊始，团队遇到的第一个难题就是原材料不足。“经过药材公司批准，我们到库房只拿到了1公斤麝香。这1公斤的原料，需要我们完成对其化学成分、有效物质、药理作用、配方原则等全面分析研究，所以要在各方面精打细算，保证工作的完成。”
阐明天然麝香的主要化学成分，是于德泉团队需要完成的第一个任务。他解释道：“麝香里面含有许多化学成分，我们要把每一个有效成分弄清楚，然后对其化学结构进行鉴定。我是做成分结构分析的，一辈子也就干这个事情。”
令人欣慰的是，经过37年的合作研究，项目团队发现了天然麝香中关键药效物质———抗炎多肽蛋白质类成分，确定了天然麝香中各类成分的相对含量及比例，为人工麝香的研制提供了坚实的科学依据；首次用现代药理学方法诠释了天然麝香的功效，阐明了麝香作用的科学内涵，为人工麝香的药效学评价奠定了关键的技术支撑。
于德泉坦言，在探索过程中，有成功也有失败。“做出来时很高兴，有一点自豪感；做不出来时，也不十分灰心。研究都是一步一步做起来的，开始可能并不清楚，但是大概的轮廓是知道的。等慢慢了解它的化学性质和特征，综合分析以后，就会对它有所认识。”
经多次实验，天然麝香有效成分中大多数可经合成等方法得到，但某些成分难以合成，也不可能从天然麝香中大量获得，于是，其代用品的寻找成为研制人工麝香的瓶颈。
“做一件事情往往没有那么简单，会遇到这样那样的问题，所以一定要有团队精神，要有一股韧劲，坚持下去才能完成任务。”于德泉说。
功夫不负有心人。于德泉团队苦心孤诣，终于发现并研制出天然麝香中关键药效物质的替代品———芳活素，并合成了重要原料麝香酮、海可素Ⅰ和Ⅱ，获得了4项国家新药证书，解决了天然麝香代用品主要组方药物安全、有效和质量可控的关键问题。
替代品的成功创制使人工麝香的研制迈出了最关键的一步。紧接着，项目团队根据化学成分类同性、生物活性一致性、理化性质近似性以及低毒性的组方策略，设计出独特的人工麝香配制处方，成功研制出人工麝香。
“咱们的人工麝香与天然麝香基本上一样，至少里面的主要化学成分类似。”于德泉笑着说道。
经临床研究表明，人工麝香主要药理作用与天然麝香基本相同，临床药效确切，可与天然麝香等同使用。1994年，人工麝香获得中药一类新药证书。
效益巨大 造福社会生态
该项目成果取得了巨大的社会效益、生态效益和经济效益。其作为国家保密品种，自1994年推广以来，在全国31个省市760家企业应用，销售的433种中成药中，有431种完全用人工麝香替代了天然麝香，替代率达99%以上。
人工麝香的广泛应用，相当于少猎杀2600万头麝，为我国生态环境可持续发展做出了巨大贡献。我国亦于2003年主动将麝的保护等级由二级升为一级，受到国际动物保护组织的赞许，提高了我国在国际动物保护方面的话语权和形象。
此外，项目成果还从根本上解决了天然麝香长期供不应求的矛盾，保证了对含麝香中成药、民族药的传承，提高了国家对人民健康水平的保障能力。
中国医学科学院药物研究所副所长庾石山研究员总结道，人工麝香项目成功的“法宝”之一，就是始终将产学研融为一体，不仅在研制的阶段已考虑生产使用，在投入市场后，仍不忘进一步的研究提高，在研究中不断发现、解决问题，完善、提高质量和标准。
于德泉告诉笔者，人工麝香产业化生产的最大难点在于控制质量和保证产品批间外观、色泽和气味的一致性及颗粒均匀性。项目组在产业化过程中，经过反复工艺验证，优化工艺路线，解决了从实验室到小规模生产，再到产业化大生产的一系列难点：研发制造专用设备，攻克了规模化生产出现的一系列工艺难关，确定产业化生产工艺条件和关键技术参数，从而建立了规模化生产的工艺路线，生产出的人工麝香在化学组成、物理性状、色泽和气味以及作用上均保持与天然麝香相似。
“我们的课题是根据国家需要来做的，这是一个系统攻关的项目，涉及研究问题、生产问题、管理问题等方方面面。如果没有大家的协作和配合，这个项目不好完成。”于德泉总结道。
依托项目，数十年来，于德泉培养了近60名博（硕）士研究生。于德泉的学生刘彦飞博士告诉笔者：“于老常告诫我们，‘功名利禄短暂，黎民百姓长久。不论是做人做事，还是做学问，他都尽心尽力尽责任。这种在科研中脚踏实地、勤勤恳恳的精神对我们产生了潜移默化的影响。”
在西方合成药大量占据市场的背景之下，于德泉认为，中药是中国的特产和优势，从天然药物开始研究是一个重要的突破口。“当初毛主席说，中国医药学是一个伟大宝库，应当努力发掘，加以提高。中药里面的确有些宝没有挖出来，值得后人们进一步研究，我们应该树立信心。”
作为项目第一完成人，于德泉谦虚地说：“我的贡献稍微显著一点，重要的是解决国家需求问题。”采访中，“国家需求”是于老谈得最多的一个词，他多次强调成果是团队共同努力的结果。（责编 孙礼勇）
